Phân tử giống thuốc chỉ ra các chiến lược mới trong điều trị ung thư

Keyword: Phân tử giống thuốc, drug-like molecules, điều hoà biểu sinh, ung thư, ức chế gen

Tóm tắt:

Một thập kỷ trước, việc giải trình tự bộ gen đã tiết lộ một điều bất ngờ lớn: khoảng 50% trường hợp ung thư ở người có liên quan đến đột biến ở các chất điều hòa biểu sinh, kiểm soát hoạt động của các gen. Các nhà nghiên cứu y học hiện đã phát triển một phân tử giống thuốc mới có thể chống lại tác động của các chất điều hòa biểu sinh bị đột biến, được biết là nguyên nhân dẫn đến một số loại ung thư bao gồm cả ung thư hạch.

Một thập kỷ trước, việc giải trình tự bộ gen đã tiết lộ một điều ngạc nhiên lớn: khoảng 50% trường hợp ung thư ở người có liên quan đến đột biến trong cái được gọi là bộ điều hòa biểu sinh, kiểm soát hoạt động của gen.

Trong một nghiên cứu mới trên Tạp chí Cell Chemical Biology, một nhóm các nhà khoa học dẫn đầu bởi Oliver Bell từ Đại học Nam California và Stephen V. Frye từ Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill đã phát triển một phân tử giống thuốc mới có thể chống lại tác động của các chất điều hòa biểu sinh đột biến, được biết là nguyên nhân dẫn đến một số loại ung thư bao gồm cả ung thư hạch bạch huyết.

Cách các chất điều hòa biểu sinh kiểm soát hoạt động của gen

Trong các tế bào khỏe mạnh, các chất điều hòa biểu sinh đóng một vai trò thiết yếu: bật và tắt hoạt động của hàng trăm gen trong trình tự được sắp xếp chính xác chỉ đạo sự phát triển bình thường của con người.

Một trong những chất điều hòa biểu sinh này, EZH2, kiểm soát sự bất hoạt nhất thời của gen để cho phép các tế bào miễn dịch trưởng thành. Tuy nhiên, EZH2 đột biến có thể gây ra sự át chế dai dẳng các gen này, do đó ngăn cản các tế bào miễn dịch phát triển bình thường và cuối cùng dẫn đến việc chúng biến đổi thành các khối u ác tính ung thư.

Tin tốt là trái ngược với nhiều dạng đột biến khác, các đột biến gây ung thư trong các cơ quan điều hòa biểu sinh có khả năng đảo ngược bằng các loại thuốc điều trị. Với ý nghĩ này, tác giả chính Junghyun L. Suh và nhóm nghiên cứu đã thiết kế một phân tử giống như thuốc để đảo ngược sự ức chế gen gây ung thư bằng EZH2.

Vai trò của “người viết” và “người đọc”

Suh và các đồng nghiệp của cô bắt đầu bằng việc xem xét cơ chế mà EZH2 kiểm soát sự ức chế gen. EZH2 hoạt động như một “người viết” đánh dấu gen nào sẽ bị kìm hãm. Bộ điều chỉnh biểu sinh thứ hai được gọi là CBX8 đóng vai trò như một “người đọc” diễn giải các dấu hiệu át chế này và thu nạp thêm bộ máy điều tiết thực sự tắt các gen.

So với người viết, người đọc CBX8 có vẻ quan trọng không kém đối với sự gia tăng của tế bào ung thư, nhưng lại không quan trọng hơn đối với chức năng của các tế bào khỏe mạnh. Điều này có nghĩa là các loại thuốc nhắm vào người đọc được mong chờ là sẽ có ít tác dụng phụ độc hại hơn đối với các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể bệnh nhân.

Để nhắm cụ thể đến CBX8, các nhà nghiên cứu lần đầu tiên thiết kế tế bào gốc của chuột để họ có thể dễ dàng sàng lọc một số lượng lớn các phân tử giống thuốc. Các tế bào gốc được thiết kế này dựa vào CBX8 đọc các dấu hiệu do EZH2 lắng đọng để ức chế một gen tạo ra một protein huỳnh quang màu xanh lá cây có thể quan sát được (GFP). Nếu các tế bào gốc cho thấy sự kích hoạt tạo ra các ánh sáng màu xanh lá cây, các nhà khoa học biết rằng khi đó một phân tử giống như thuốc đã ngăn chặn thành công CBX8 đọc các dấu hiệu kìm hãm.

Nhắm mục tiêu vào “người đọc” để chống lại sự đột biến

Sau đó, các nhà nghiên cứu chia nhỏ kiến thức của họ về CBX8 thành một số lần lặp lại của các phân tử giống thuốc nhắm vào người đọc cụ thể này. Họ đã tính đến cấu trúc protein phức tạp của CBX, cũng như cách nó liên kết với DNA và đọc các dấu hiệu át chế. Khi họ đã thành công trong việc tổng hợp một phân tử mạnh hoạt động tốt trong các tế bào chuột đã được thiết kế, họ chuyển sang thử nghiệm trên các tế bào ung thư ở người.

“Khi chúng tôi cho các tế bào ung thư hạch và ung thư đại trực tràng ở người tiếp xúc với phân tử giống thuốc mới được tổng hợp của chúng tôi trong phòng thí nghiệm, các tế bào ác tính ngừng sinh sôi và bắt đầu hoạt động giống các tế bào khỏe mạnh”, Oliver Bell, một phó giáo sư về hóa sinh và y học phân tử, sinh học tế bào gốc và y học tái tạo tại Trường Y Keck của USC, và là thành viên của Trung tâm Ung thư Toàn diện USC Norris, đồng tác giả của nghiên cứu cho biết.

“Phân tử nhắm mục tiêu CBX8 của chúng tôi có tác dụng mạnh mẽ nhất mà chúng tôi từng thấy về việc ngăn chặn chức năng của người đọc”, đồng tác giả Stephen V. Frye, giáo sư danh dự của Fred Eshelman và là đồng giám đốc của Trung tâm Sinh học Hóa học Tích hợp và Khám phá Thuốc tại Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill cho biết thêm. “Điều này mở ra một con đường khám phá các liệu pháp điều trị ung thư liên quan, cũng như nâng cao hiểu biết của chúng ta về quy định biểu sinh trong sự phát triển bình thường của con người.”

Tham khảo:

Junghyun L. Suh, Daniel Bsteh, Bryce Hart, Yibo Si, Tyler M. Weaver, Carina Pribitzer, Roy Lau, Shivani Soni, Heather Ogana, Justin M. Rectenwald, Jacqueline L. Norris, Stephanie H. Cholensky, Cari Sagum, Jessica D. Umana, Dongxu Li, Brian Hardy, Mark T. Bedford, Shannon M. Mumenthaler, Heinz-Josef Lenz, Yong-Mi Kim, Gang Greg Wang, Ken H. Pearce, Lindsey I. James, Dmitri B. Kireev, Catherine A. Musselman, Stephen V. Frye, Oliver Bell. Reprogramming CBX8-PRC1 function with a positive allosteric modulator. Cell Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.10.003

Biên dịch: Hoàng Hiệp

Nguồn bài viết:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/10/211029103124.htm