Thuốc sinh học tương tự (Biosimilars): Thách thức và cơ hội

Công nghệ sinh học đã cung cấp giải pháp cho rất nhiều bệnh hiểm nghèo của con người. Trên thế giới, số phận của hơn 300 triệu người đã thay đổi nhờ vào thuốc từ công nghệ sinh học. Ngày nay bệnh nhân đã có thể tiếp cận hơn 150 thuốc, vacxin từ công nghệ sinh học và con số đó vẫn đang tăng lên từng ngày. Các chế phẩm sinh học đang được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau trong y học, từ việc chẩn đoán đến chữa bệnh. Những chế phẩm sinh học được dùng để chữa bệnh được gọi là thuốc sinh học. Nhiều thuốc sinh học đã được dùng phổ biến trong điều trị như: insulin, hormone tăng trưởng người, erythropoietin, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF), interferon-alpha (INF-alpha) và kháng thể đơn dòng như rituximab và trastuzumab. Khi thời gian bảo hộ bản quyền hết hiệu lực, các thuốc sinh học gốc (do các công ty nghiên cứu phát triển đầu tiên sản xuất) sẽ được các hãng bào chế khác cố gắng nghiên cứu sản xuất, đưa ra lưu thông trên thị trường, tạo thành một nhóm các loại thuốc gọi là các thuốc sinh học tương tự (Biosimilars).

Thuốc sinh học tương tự (Biosimilars)

Thuốc sinh học tương tự là một sinh phẩm có sự tương tự về chất lượng, an toàn và hiệu quả lâm sàng so với sản phẩm thuốc sinh học tham chiếu đã được cấp phép. Không giống như các thuốc hóa dược generic, rất khó để tiêu chuẩn hóa các thuốc sinh học tương tự, do chúng là các sản phẩm có cấu tạo phức tạp dựa trên những quy trình sản xuất phức tạp. Đặc tính của thuốc sinh học tương tự hầu như không thể định rõ hoàn toàn, nó tương tự nhưng không hoàn toàn giống với thuốc tham chiếu. Quy trình sản xuất Biosimilars khá phức tạp, được thực hiện trong tế bào sống với nhiều bước tinh sạch sản xuất. Hơn nữa, chỉ cần một thay đổi nhỏ tổng quá trình sản xuất có thể biến đổi cấu trúc và chức năng của protein thuốc.

Có rất nhiều tranh cãi xung quanh việc định nghĩa, cấp phép cho thuốc biosimilar. Trọng tâm của những tranh cãi này là sự khác biệt giữa thuốc biosimilar và sự sao chép đơn giản các thuốc hóa dược. Trong khi các thuốc hóa dược generic là những bản sao y hệt, dựa trên một định nghĩa rõ ràng về “tính  giống nhau”, không thể định nghĩa tương tự cho thuốc biosimilar vì bản chất của chúng và sự phức tạp trong quá trình sản xuất. Phân tích và các thử nghiệm tiền lâm sàng không đủ để chứng minh tính giống nhau hoặc tính tương đương của hai sản phẩm sinh học.

Ngay cả các công ty, khi bắt đầu dây chuyền sản xuất thuốc mới cũng gặp khó khăn khi muốn tái lập qui trình y hệt như cũ. Kết quả là các nhà khoa học tin rằng cần có các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng thích hợp để chứng minh rằng một thuốc biosimilar có cùng đặc tính lâm sàng như thuốc cũ. Căn cứ pháp lý của việc chấp thuận thuốc biosimilar ở Châu Âu được hướng dẫn bởi Cục Đánh giá Thuốc Châu Âu (EMEA).

Đối với Mỹ, để được cấp phép là thuốc biosimilar, một sản phẩm phải gần giống với “sản phẩm so sánh” (một thuốc sinh học đã được FDA cấp phép trước đó).Dù có thể có khác biệt trong  các thành phần không hoạt tính, về mặt an toàn, tinh khiết và tác dụng không được có khác biệt lâm sàng mang ý nghĩa thống kê. Ngoài ra:

– Thuốc biosimilar phải có cơ chế tác động tương tự sản phẩm so sánh;

– Các chỉ định cho một thuốc biosimilar đều đã được phê chuẩn cho sản phẩm so sánh trước đó;

– Đường sử dụng, liều và dược lực phải tương tự như sản phẩm so sánh.

Thị trường toàn cầu của các thuốc sinh học tương tự đang phát triển nhanh chóng do các bản quyền sáng chế các thuốc sinh học gốc quan trọng đã và đang sắp hết hạn. Thuốc sinh học là một trong những biện pháp điều trị tốn kém nhất, do vậy đã dẫn đến nhu cầu cao về những sản phẩm thay thế với chi phí thấp hơn. Ở các thị trường mới nổi, các thuốc sinh học tương tự đã cung cấp một giải pháp với mức giá phải chăng hơn, phù hợp hơn với các nền kinh tế mà nơi đó các phương pháp điều trị đắt tiền là không khả thi về mặt tài chính đối với người dân. Tuy nhiên vẫn còn một số lo ngại về tính an toàn và hiệu quả của những loại thuốc này đối với người bệnh.

Các công ty dược sinh học hàng đầu đã và đang đầu tư để nghiên cứu và phát triển nhiều loại thuốc sinh học tương tự quan trọng. Tính đến nay đã có 9 loại thuốc sinh học tương tự, được bán dưới 23 nhãn hiệu riêng biệt được cấp phép tại Hoa Kỳ, con số này đối với thị trường châu Âu là 17 loại thuốc với hơn 50 nhãn hiệu. Thị trường này sẽ còn tiếp tục phát triển khi thời gian bảo hộ bản quyền sáng chế của nhiều thuốc sinh học gốc quan trọng khác hết hạn trong những năm tới.

Quá trình phát triển và sản xuất thuốc sinh học tương tự

Các thuốc sinh học có bản chất là protein, được sản xuất thông qua một quy trình phức tạp, bắt nguồn từ công nghệ DNA tái tổ hợp và được tạo ra từ chính những tế bào sống. Điều này khiến cho các nhà sản xuất thuốc sinh học tương tự rất khó để mô phỏng, tái tạo lại các quy trình sản xuất sinh học cũng như các điều kiện môi trường được sử dụng trong quá trình phát triển các sản phẩm gốc. Vì vậy, các thuốc sinh học tương tự rất khó để có thể giống hoàn toàn với các sản phẩm tham chiếu gốc.

Bước đầu tiên trong quá trình sản xuất, trình tự DNA mã hóa cho protein trong thuốc sinh học sẽ được xác định, phân lập, gắn vào một vector và được đưa vào bộ gen của một tế bào chủ thích hợp. Một ngân hàng tế bào chủ với các tế bào giống hệt nhau, tạo ra protein mong muốn được thiết lập thông qua sàng lọc và lựa chọn tế bào. Ngân hàng đó sẽ được sử dụng để nuôi cấy ở quy mô khác nhau để xác định các điều kiện thích hợp nhằm tối ưu hóa sản xuất protein. Trong các quá trình sau lên men, các protein không mong muốn và các tạp chất sẽ được loại khỏi dịch nuôi cấy. Protein sau khi thu hoạch được phân tích về cấu trúc và hiệu quả sinh học thông qua một số phương pháp phân tích hóa lý và sinh học. Cuối cùng, các protein đã tinh sạch sẽ được bào chế với các tá dược (như các chất chống oxy hóa, chất thẩm thấu hay chất đệm…) và được đóng gói, bảo quản trong điều kiện thích hợp.

Do quy trình sản xuất rất phức tạp, việc sửa đổi bất kỳ bước nào trong sản xuất thuốc sinh học tương tự (ví dụ: sử dụng hệ thống vectơ, hệ thống tế bào chủ hoặc môi trường nuôi cấy, phương pháp sản xuất, tinh chế và tá dược khác) đều có thể làm thay đổi hiệu quả và an toàn của một sản phẩm. Do vậy, các nhà sản xuất cần phải đánh giá tác động của những thay đổi đó bằng các phương pháp phân tích, kiểm tra, cũng như các nghiên cứu lâm sàng thích hợp để đảm bảo rằng những thay đổi đó không ảnh hưởng xấu đến chất lượng, độ tinh khiết, hiệu lực, tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm. Đó cũng là điều mà các cơ quan quản lý cần giải quyết khi đánh giá, phê duyệt các thuốc sinh học tương tự.

Cơ hội phát triển 

Mục đích của việc phát triển thuốc sinh học tương tự là giảm chi phí so với thuốc gốc và chiếm thị phần của chúng. Một khi thời gian bảo hộ bản quyền sáng chế của càng nhiều các thuốc sinh học gốc hết hạn, thị trường các thuốc sinh học tương tự sẽ càng phát triển. Do vậy thị trường cạnh tranh sẽ đóng một vai trò quan trọng trong việc ủng hộ phát triển các thuốc sinh học tương tự. Các thuốc sinh học tương tự được dự tính sẽ rẻ hơn 20% – 40% so với các sản phẩm gốc. Những suy đoán này xuất phát từ thực tế là các thuốc sinh học tương tự của epoetin và filgrastim có giá thấp hơn 30% – 40% so với thuốc gốc.

Nhu cầu về thuốc sinh học đang gia tăng trong nhiều lĩnh vực chăm sóc sức khỏe, cơ quan thống kê y tế liên lục địa của Hoa Kỳ dự báo thị trường thuốc sinh học toàn cầu sẽ đạt 250 tỷ USD vào năm 2020, trong đó chiếm thị phần lớn là các thuốc kháng thể đơn dòng. Trong số này các thuốc sinh học tương tự được cho là sẽ chiếm 4 – 10%, trị giá khoảng 10 – 25 tỷ USD. Tuy nhiên tỷ lệ này còn có thể tăng lên khi 12 sản phẩm chia sẻ 40% thị phần thuốc sinh học hiện tại sẽ hết thời gian bảo hộ bản quyền vào năm 2020. Hiện đang có hơn 1000 quy trình nghiên cứu phát triển đang được tiến hành cho việc nghiên cứu sản xuất thuốc sinh học tương tự của hơn 100 thuốc sinh học gốc trên thị trường.

Mặc dù đòi hỏi một sự đầu tư đáng kể về thời gian và tiền bạc, nhưng việc phát triển các loại thuốc sinh học tương tự sẽ giúp tiết kiệm chi phí nhiều hơn so với phát triển các loại thuốc mới. Do vậy, tốc độ tăng trưởng của các loại thuốc sinh học tương tự được dự đoán sẽ tiếp tục gia tăng. Ngành công nghiệp thuốc sinh học tương tự sẽ mang lại nhiều lợi ích cho cả khoa học và chăm sóc sức khỏe.

Tổng hợp và biên tập: Ngọc Anh

Tham khảo: 

1. Cổng thông tin điện tử Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh – Bộ Y tế
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737980/
3. https://gabionline.net/biosimilars/general/WHO-definitions-of-biosimilars
4. https://www.fda.gov/drugs/therapeutic-biologics-applications-bla/biosimilars

Link bài viết tham khảo:

1. https://www.idqc-hcm.gov.vn/tin-tuc/tin-chuyen-nganh/109-khai-niem-ve-biosimilar.html