Cơn bão Cytokin và Sars Cov – 2

Cytokin và cơn bão Cytokin

Cytokine là tập hợp của nhiều protein được sản sinh bởi các tế bào, có chức năng dẫn truyền thông tin giữa các tế bào với nhau, nhằm kích hoạt các phản ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể. Có 3 nhóm cytokine trong cơ thể con người là interleukin, interferon và TNF.

Trong cơ thể, cytokine đóng một vai trò quan trọng trong việc điều phối, ngay khi bị mầm bệnh xâm nhập, hệ thống miễn dịch sẽ được huy động, các cytokine sẽ “thông báo” đến các tế lympho T và đại thực bào di chuyển đến vị trí nhiễm trùng. Các cytokine ban đầu lại kích hoạt các tế bào này khiến chúng tạo ra nhiều cytokine hơn. Trong điều kiện thường, vòng kích hoạt này được kiểm soát bởi cơ chế phản hồi âm (negative feedback). Trong một vài tình huống, sự kích hoạt mất kiểm soát, cytokine sản xuất và phóng thích ồ ạt cơ thể bị bão cytokine, gây hại cơ thể.

Cơn bão cytokine có tên tiếng Anh là Cytokine Release Syndrome – CRS (tạm dịch là hội chứng giải phóng cytokine), là hiện tượng giải phóng quá mức cytokine của hệ miễn dịch khi có một hay nhiều tác nhân xâm nhập vào cơ thể, dẫn tới các phản ứng viêm toàn thân. Cơ chế của cơn bão cytokine được diễn ra như sau:

• Khi một tác nhân (như virus, vi khuẩn, chất độc hóa học,…) xâm nhập vào cơ thể sẽ bị phát hiện bởi hàng rào miễn dịch và bị tiêu diệt.
• Nếu tác nhân xâm nhập quá ồ ạt và mạnh mẽ, hệ miễn dịch sử dụng hàng loạt các tế bào như lympho B, lympho T, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ưa acid,… để tiêu diệt những “kẻ xâm nhập”, đồng thời sản sinh ra cytokine gây phản ứng viêm.
• Nếu “kẻ xâm nhập” quá cứng đầu, các tế bào miễn dịch sẽ sản sinh ra cytokine để kích hoạt hệ thống miễn dịch sản sinh thêm nhiều tế bào bạch cầu, đồng thời cũng kích thích chính các tế bào bạch cầu đó sản sinh thêm cytokine. Quá trình trên diễn ra liên tục, dẫn đến hội chứng giải phóng cytokine – CRS hay còn gọi là cơn bão cytokine.

Bão Cytokin trong điều trị bệnh nhân Covid

Tính đến đầu tháng 6 năm 2021, số người chết được xác nhận do vi rút viêm phổi mới, COVID-19, đã vượt qua 3,7 triệu người, trong khi hơn 172 triệu người trên toàn thế giới bị nhiễm bệnh. Bệnh nhân nhiễm virus SARS-CoV-2 (dương tính với Covid-19) ban đầu chỉ có những triệu chứng nhẹ như sốt, ho, khó thở, đau nhức cơ nhưng tình trạng cơ thể lại xấu đi nhanh chóng (suy đa tạng, suy hô hấp cấp tính, nhiễm độc thần kinh,…) và dẫn đến tử vong trong một khoảng thời gian ngắn.

Mặc dù mối liên hệ giữa cơn bão cytokine và tổn thương phổi trong quá trình nhiễm SARS-Cov2 vẫn chưa được làm sáng tỏ, nhưng hiện nay người ta tin rằng mức độ cao của cytokine thúc đẩy sự phá hủy không ngừng của các mao mạch phổi. Các biến chứng phổi được cho là do sự phá vỡ hàng rào mạch máu, dẫn đến phù nề mô, tích tụ chất lỏng trong phổi, và thâm nhiễm tế bào viêm mạnh mẽ cuối cùng biểu hiện thành ARDS.

Thật vậy, TS Mukesh Kumar, nhà virus và miễn dịch học ĐH Atlanta, Georgia, Mỹ, sau các thí nghiệm cho SARS-CoV-2 lây nhiễm trên tế bào động vật đã khẳng định “Trong COVID-19, hầu hết các tế bào bị chết vì bão cytokine. Bão cytokine đã tiêu hủy nhu mô phổi không hồi phục”; “Lượng cytokine trong nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn khoảng 50 lần so với nhiễm virus Zika hoặc West Nile” TS Max Konig, ĐH Johns Hopkins, cũng có nhận định tương tự.

Cơ chế tác động

Hội chứng giải phóng Cytokine (CRS) hay cơn bão cytokine có liên quan đến nhiều loại bệnh truyền nhiễm và không lây nhiễm trong nhiều thập kỷ qua, bao gồm cả bệnh cúm và SARS-CoV ( Tisoncik và cộng sự, 2012 ; Shimabukuro-Vornhagen và cộng sự, 2018 ). Tuy nhiên, các con đường tín hiệu chính xác dẫn đến CRS vẫn chưa được xác định (Lukan, 2020 ).

Một số cơ chế đã được đề xuất để giải thích CRS và động lực học của virus và phản ứng miễn dịch với SARS-CoV-2. Một giả thuyết là SARS-CoV-2 gây nhiễm đại thực bào, tế bào CD4 + tế bào T, và CD8 + tế bào T, thêm vào các tế bào biểu mô phế nang ( Davanzo et al, 2020. ;Grant và cộng sự, 2021 ), do đó gây ra việc sản xuất một số cytokine gây viêm (chủ yếu là IL-6) và cũng làm suy giảm phản ứng miễn dịch qua trung gian của đại thực bào và tế bào T.

Theo một nghiên cứu khác, hệ miễn dịch bị kích thích quá mức, các cytokine tràn ngập trong máu, như một cơn bão, các cytokine thấy trong máu như IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, basic FGF2, GCSF, GMCSF, IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα, and VEGFA … gây nên các các phản ứng viêm, đông máu, giảm bạch cầu lympho, thâm nhiễm tế bào đơn nhân các cơ quan.

Liệu pháp đặc trị

Kinh nghiệm điều trị dịch SARS và MERS cho thấy việc giảm tải lượng vi-rút thông qua các biện pháp can thiệp ở giai đoạn đầu của bệnh và kiểm soát các phản ứng viêm thông qua các chất điều hòa miễn dịch làm ức chế các phản ứng viêm do cytokine/chemokine gây ra là các giải pháp hiệu quả giúp cải thiện tiên lượng các bệnh do nhiễm coronavirus ở người (HcoV). Kết quả mổ tử thi những bệnh nhân nhiễm COVID-19 tại Trung Quốc đã củng cố lý luận trên.

Cách tiếp cận để đánh giá một bệnh nhân bị bão cytokine cần đạt được ba mục tiêu chính sau: xác định rối loạn cơ bản (và loại trừ các rối loạn có thể bắt chước cơn bão cytokine), xác định mức độ nghiêm trọng và xác định quỹ đạo lâm sàng. Tất cả các trường hợp nghi ngờ có bão cytokine đều phải tiến hành kiểm tra toàn bộ về nhiễm trùng, cũng như đánh giá chức năng gan và thận trong phòng thí nghiệm. Nên đo các dấu hiệu sinh học giai đoạn cấp tính viêm, chẳng hạn như CRP và ferritin, và công thức máu, vì chúng tương quan với hoạt động của bệnh. Ngoài ra, cấu hình cytokine có thể hữu ích trong việc xác định xu hướng từ các giá trị cơ sở.

Các giải pháp can thiệp điều trị có tiềm năng đối với “cơn bão cytokines” đang được tiếp tục nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng với hy vọng trong tương lai không xa sẽ có thêm những giải pháp đặc trị cho những bệnh nhân nguy kịch do nhiễm COVID-19. Dưới đây là các thuốc đặc trị “cơn bão cytokines”  nhắm vào IL-6 và các dạng ức chế miễn dịch khác đã được thử nghiệm trong điều trị COVID-19:

Tocilizumab

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng được nhân tính hóa trực tiếp chống lại thụ thể IL-6. Lần đầu tiên nó được sử dụng trong điều trị các khối u huyết học bằng liệu pháp miễn dịch tế bào T thụ thể kháng nguyên Chimeric (CAR-T) để ngăn chặn CRS tạo ra trong quá trình điều trị mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị chống khối u. Kể từ đó, nó đã được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tiên cho CRS nghiêm trọng liên quan đến liệu pháp CAR-T.

Hầu hết các nghiên cứu về Tocilizumab được thực hiện trên những bệnh nhân đã bị bệnh nguy kịch hoặc mắc bệnh nặng, nên không biết liệu có lợi ích lớn hơn nếu được sử dụng sớm hơn trong liệu trình, trước khi bệnh nhân đạt đến trạng thái nặng hoặc nguy kịch hay không. Trong ấn bản thứ bảy mới phát hành của hướng dẫn CDC Trung Quốc, tocilizumab đã được đưa vào như một liệu pháp thử nghiệm. May mắn thay, một nghiên cứu ban đầu gần đây ở Ý đã báo cáo rằng việc áp dụng tocilizumab có thể làm giảm nồng độ CRP, ferritin và fibrinogen trong huyết thanh xuống mức bình thường và do đó có liên quan nhiều đến cải thiện lâm sàng.

Hydroxychloroquine và chloroquine

Chloroquine và Hydroxychloroquine được sử dụng rộng rãi để ngăn ngừa và điều trị bệnh sốt rét và cũng là một khía cạnh quan trọng trong việc quản lý các bệnh tự miễn dịch. Hai loại thuốc này có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch đã được công nhận. Hydroxychloroquine và chloroquine có thể ức chế sự xâm nhập của virus bằng cách điều chỉnh các giá trị pH, ảnh hưởng đến hoạt động của glycosyltransferase hoặc enzyme điều chỉnh glycosyl trong tế bào chủ, can thiệp vào quá trình glycosyl hóa chính xác của ACE2 và ngăn chặn sự liên kết của virus với ACE2 – SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào. Nghiên cứu khác đã đề xuất rằng hydroxychloroquine cũng có thể ngăn chặn SARS-CoV-2 liên kết với ganglioside, do đó có thể ức chế sự tiếp xúc của virion với thụ thể ACE-2. Nhìn chung, hydroxychloroquine / chloroquine có khả năng ảnh hưởng đến một số con đường tế bào và do đó có thể có một số cơ chế hoạt động chống lại SARS-CoV-2.

Thật không may, hiệu quả của những loại thuốc này trong việc điều trị COVID-19 chưa bao giờ được kết luận chính xác và nguy cơ tiềm ẩn của bệnh tim do những loại thuốc này gây ra đã khiến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ rút lại giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) đối với điều trị COVID-19 và WHO cũng ngưng thử nghiệm của vì sự thất bại của những phương pháp điều trị dược lý để giảm tỷ lệ tử vong.

Baricitinib

Quá trình sinh nội bào qua trung gian Clathrin (CME) là yếu tố quan trọng đối với sự xâm nhập của virus vào các tế bào phổi, và kinase liên kết với tê (NAK) tham gia vào quá trình này. Baricitinib là một chất ức chế tyrosine protein kinase, có thể ức chế NAK, do đó hạn chế phản ứng viêm toàn thân và sản xuất cytokine thông qua việc ức chế con đường JAK-STAT chuẩn. Nó cũng có thể ngăn chặn sự tập hợp các hạt virus trong tế bào bằng cách ức chế các kinase protein. Vì quá trình phiên mã interferon được trung gian bởi con đường JAK-STAT, Baricitinib đã được đề xuất như một phương pháp điều trị có thể cho những bệnh nhân có COVID-19 mức độ trung bình bị CRS và cần được chăm sóc tại bệnh viện. Có bằng chứng lâm sàng sơ bộ cho thấy uống Baricitinib có thể có lợi trong điều trị COVID-19, đặc biệt là chức năng hô hấp khi dùng ở liều 4mg kết hợp với corticosteroid liều cao. Các tác dụng lâu dài của baricitinib với COVID-19 sẽ cần được xác nhận bởi các nghiên cứu trong tương lai.

Anakinra

Anakinra là một chất đối kháng thụ thể interleukin-1 can thiệp hoạt động của IL-1α và IL-1β và được sử dụng cho các rối loạn tự viêm. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng coronavirus điều chỉnh sự hoạt hóa của thể viêm NLRP3 bằng cách gây ra sự trưởng thành và tiết IL-1β. Anakinra đã được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc hội chứng bão cytokine, và các nghiên cứu sâu hơn đã gợi ý rằng anakinra liều cao là một giải pháp thay thế an toàn để điều trị hội chứng giải phóng cytokine ở bệnh nhân COVID-19. Cũng cần lưu ý rằng các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng ức chế IL-1 cũng có thể gây rối loạn chức năng nội mô và ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Một báo cáo trường hợp gần đây đã mô tả việc giảm các dấu hiệu viêm huyết thanh và cải thiện lâm sàng ở một bệnh nhân bị viêm cơ tim COVID-19 sau khi điều trị bằng anakinra. Các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn đang được tiến hành để xác nhận tính hiệu quả và an toàn của anakinra và các chất ức chế interleukin-1 khác trong điều trị COVID-19.

Glucocorticoid

Glucocorticoid, được sử dụng rộng rãi trong điều trị SARS và MERS, ức chế quá trình kích hoạt tế bào miễn dịch và sản xuất cytokine. Tuy nhiên, glucocorticoid cũng ngăn chặn phản ứng miễn dịch và khả năng loại bỏ vi rút của hệ thống miễn dịch. Một nghiên cứu ban đầu đã đánh giá việc sử dụng corticosteroid trong COVID-19 và các bệnh truyền nhiễm khác, và không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy corticosteroid có lợi. Đáng chú ý là glucocorticoid đã được sử dụng rộng rãi với số lượng lớn để cấp cứu trong đợt dịch SARS năm 2003, dẫn đến sự phát triển của hoại tử chỏm xương đùi và rối loạn chức năng phổi.

Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch

Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (IVIG) sử dụng IgG tổng hợp để thực hiện chức năng điều hòa miễn dịch của nó. IVIG điều chỉnh hoạt tính miễn dịch thông qua một số cơ chế, bao gồm ngăn chặn việc sản xuất các cytokine tiền viêm và ức chế sự phân biệt của Th1 và Th17 gây bệnh. IVIG đã được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh tự miễn dịch và viêm mãn tính, đồng thời được sử dụng như một chất điều trị miễn dịch trong các trường hợp trạng thái siêu viêm do nhiễm trùng. Điều thú vị là, mặc dù hầu hết các chế phẩm hiện có của IVIG được thu thập từ bệnh nhân rất lâu trước khi đại dịch COVID-19 xảy ra, nhưng người ta đã phát hiện ra rằng các chế phẩm này có thể chứa các kháng thể chống lại các kháng nguyên SARS-CoV-2, có thể do phản ứng chéo với các coronavirus khác. Một nghiên cứu của Yun Xie cho thấy IVIG liều 20 g / ngày như một liệu pháp bổ trợ trong vòng 48 giờ sau khi nhập viện ICU để điều trị bệnh nhân COVID-19 có thể làm giảm việc thở máy và cải thiện khả năng sống sót sau 28 ngày. Các nghiên cứu khác cũng báo cáo rằng IVIG liều cao (2 gr/kg hoặc 0,3-0,5g/kg) có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc phục hồi. Tuy nhiên, Aljaberi báo cáo rằng một nhóm bệnh nhân COVID-19 được điều trị bằng IVIG liều cao và hydroxychloroquine có tỷ lệ tử vong cao hơn, mặc dù lý do của điều này là không rõ ràng.

Tóm lại, SARS-CoV-2 gây ra phản ứng cytokine/chemokine quá mức và kéo dài ở một số người bị nhiễm bệnh, được gọi là cơn bão cytokine. Cơn bão cytokine gây ra ARDS hoặc rối loạn chức năng đa cơ quan, dẫn đến tử vong. Kiểm soát kịp thời cơn bão cytokine ở giai đoạn đầu thông qua các biện pháp như điều hòa miễn dịch và đối kháng cytokine, cũng như giảm thâm nhiễm các tế bào viêm ở phổi, là chìa khóa để cải thiện tỷ lệ thành công điều trị và giảm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc COVID-19.

Tổng hợp và biên tập: Hải Anh 

Tài liệu tham khảo:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7919105/

https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/JLB.3COVA0820-410RRR

https://www.medicalnewstoday.com/articles/cytokine-release-syndrome